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Olaparib per tumore al seno metastatico e mutazioni in geni correlati alla ricombinazione omologa: studio TBCRC 048

Olaparib ( Lynparza ), un inibitore PARP ( poli-ADP-ribosio polimerasi ), è approvato per il trattamento del tumore mammario metastatico ( MBC ) negativo al recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano ( HER2 ) nelle portatrici di mutazioni della linea germinale (g) BRCA1/2.
Olaparib Expanded, uno studio di fase II, ha valutato la risposta di Olaparib nei pazienti con carcinoma alla mammella metastatico con mutazioni somatiche (s) BRCA1/2 o mutazioni g/s in geni correlati alla ricombinazione omologa ( HR ) diversi da BRCA1/2.

Le pazienti eleggibili avevano tumore alla mammella metastatico con malattia misurabile e mutazioni germinali in geni correlati a ricombinazione omologa non-BRCA1/2 ( coorte 1 ) o mutazioni somatiche in questi geni o BRCA1/2 ( coorte 2 ).
Precedente inibitore PARP, malattia refrattaria al Platino o progressione in più di due regimi chemioterapici ( setting metastatico ) non erano consentiti.

Le pazienti hanno ricevuto Olaparib 300 mg per via orale due volte al giorno fino a progressione.
È stato utilizzato un design a braccio singolo e a due stadi.

L'endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva ( ORR ); l'ipotesi nulla ( ORR inferiore o uguale al 5% ) era da rifiutare all'interno di ciascuna coorte in caso di 4 o più risposte in 27 pazienti.
Gli endpoint secondari includevano il tasso di beneficio clinico e la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ).

Sono state arruolate 54 pazienti. Il 76% aveva una malattia HER2-negativa positiva ai recettori degli estrogeni. L'87% aveva mutazioni in PALB2, sBRCA1/2, ATM o CHEK2.

Nella coorte 1, il tasso di risposta obiettiva è stato del 33% e nella coorte 2, del 31%. Risposte confermate sono state osservate solo con mutazioni gPALB2 ( ORR, 82% ) e sBRCA1/2 ( ORR, 50% ).

La sopravvivenza mediana senza progressione è stata di 13.3 mesi per gPALB2 e 6.3 mesi per le portatrici della mutazione sBRCA1/2.
Non sono state osservate risposte con mutazioni ATM o CHEK2 da sole.

L'inibizione di PARP è un trattamento efficace per le pazienti con carcinoma mammario metastatico e mutazioni gPALB2 o sBRCA1/2, ampliando in modo significativo la popolazione dei pazienti con tumore al seno che possono trarre beneficio da inibitore PARP oltre alle portatrici della mutazione gBRCA1/2.
Questi risultati hanno sottolineato il valore della caratterizzazione molecolare per le decisioni di trattamento per carcinoma mammario metastatico. ( Xagena2020 )

Tung NM et al, J Clin Oncol 2020; 38: 4274-4282

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